Desenvolvimento de romance amplo

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 4104 (2023) Citar este artigo

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A resistência bacteriana aos antibióticos é um importante problema de saúde global. Muito poucos novos agentes e terapias antimicrobianas foram disponibilizados para uso clínico durante as últimas décadas, apesar da necessidade crescente. Os peptídeos antimicrobianos têm sido intensamente estudados, muitos dos quais têm se mostrado muito promissores in vitro. Demonstramos anteriormente que a bacteriocina Plantaricina NC8 αβ (PLNC8 αβ) do Lactobacillus plantarum inibe efetivamente o Staphylococcus spp., E mostra pouca ou nenhuma citotoxicidade para os queratinócitos humanos. No entanto, devido às suas limitações na inibição de espécies gram-negativas, o objetivo do presente estudo foi identificar novos compostos peptidomiméticos antimicrobianos com espectro de atividade aumentado, derivados do peptídeo β de PLNC8 αβ. Projetamos e sintetizamos racionalmente uma pequena biblioteca de lipopeptídeos com atividade antimicrobiana significativamente melhorada contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo os patógenos ESKAPE. Os lipopeptídeos consistem em 16 aminoácidos com uma cadeia terminal de ácidos graxos e se agrupam em micelas que inibem e matam efetivamente as bactérias, permeabilizando suas membranas celulares. Eles demonstram baixa atividade hemolítica e sistemas modelo de lipossomas confirmam ainda mais a seletividade para membranas lipídicas bacterianas. A combinação de lipopeptídeos com diferentes antibióticos potencializou os efeitos de forma sinérgica ou aditiva. Nossos dados sugerem que os novos lipopeptídeos são promissores como futuros agentes antimicrobianos, no entanto, experimentos adicionais utilizando modelos animais relevantes são necessários para validar ainda mais sua eficácia in vivo.

Os antibióticos são o tratamento mais eficaz contra infecções bacterianas de espécies gram-positivas e gram-negativas. Muitas espécies são patógenos oportunistas que podem causar infecções graves em humanos em conexão com feridas crônicas e dispositivos médicos, por exemplo, cateteres e implantes protéticos1. Esses acúmulos bacterianos são a base de infecções persistentes e geralmente de difícil tratamento, o que aumenta o risco de disseminação bacteriana e desenvolvimento de complicações sistêmicas2,3. Além disso, considerando o aumento gradual da resistência aos antibióticos, o tratamento pode ser ainda mais difícil de conseguir, uma vez que as opções disponíveis estão a tornar-se cada vez mais limitadas4. Consequentemente, são urgentemente necessárias novas abordagens e tratamentos alternativos inovadores contra infecções bacterianas. Os peptídeos antimicrobianos (AMPs) representam uma das classes mais promissoras de substâncias antimicrobianas e uma fonte rica para o desenvolvimento de novas terapêuticas altamente potentes5,6.

Como os antibióticos estão se tornando menos eficazes, os AMPs tornaram-se candidatos atraentes na medicina humana devido às suas propriedades antimicrobianas. Muitos AMPs apresentam baixa toxicidade para células eucarióticas e atividade contra bactérias patogênicas que adquiriram resistência a antibióticos5,7. Esses peptídeos geralmente consistem em sequências curtas (<100 aminoácidos) sem estrutura secundária ordenada quando em solução. Eles são tipicamente muito estáveis ​​ao calor e toleram mudanças no pH, além de expressarem atividade bactericida contra uma ampla gama de micróbios8,9,10,11. As bacteriocinas são um grupo heterogêneo de AMPs produzidos por diversas bactérias diferentes. Elas podem ser de espectro estreito ou amplo, e diversas bacteriocinas exibem potente atividade antibacteriana e baixa toxicidade para células animais5. Mostramos anteriormente que a bacteriocina PLNC8 αβ permeabiliza o patógeno oral gram-negativo Porphyromonas gingivalis e inibe seus efeitos citotóxicos e imunomoduladores nas células humanas . Além disso, demonstramos recentemente que o PLNC8 αβ é mais eficaz contra bactérias do gênero Staphylococcus, incluindo cepas que adquiriram resistência a antibióticos, e aumenta várias vezes a atividade de diferentes antibióticos .