Derivados sintéticos de xantona com alta atividade anticandidal e valores positivos de índice de seletividade micostática

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11893 (2023) Citar este artigo

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Com os atuais aumentos maciços de infeções microbianas resistentes aos medicamentos, bem como o papel significativo das infeções fúngicas no número de mortes da COVID-19, a descoberta de novos antifúngicos é extremamente importante. As xantonas naturais e sintéticas são derivados promissores, embora poucos relatos tenham demonstrado detalhadamente seu mecanismo de ação antifúngica. O derivado de xantona 44 recentemente sintetizado por nós exibiu forte atividade antifúngica contra cepas de C. albicans de referência e resistentes ao fluconazol. Nossos resultados indicam que os compostos mais ativos 42 e 44 não são substratos para transportadores ABC fúngicos (Cdr1p e Cdr2p) e Mdr1p, principal representante das bombas de efluxo da superfamília facilitadora, proteínas de membrana responsáveis pelo desenvolvimento de resistência. Além disso, o modo de ação fungicida reduz a probabilidade de infecções persistentes ou recorrentes e o desenvolvimento de resistência. Sob esta luz, a actividade mortal demonstrada dos derivados examinados é a sua vantagem indubitável. Os novos compostos sintetizados exibiram citotoxicidade moderada contra linhas celulares humanas, embora o valor do índice de selectividade para estirpes patogénicas humanas tenha permanecido favorável. Nossos resultados também indicam que os novos compostos sintetizados 42 e 44 com atividade antifúngica têm como alvo a atividade da topoisomerase II de levedura. Em resumo, a validação adicional da aplicabilidade das xantonas como antifúngicos é altamente valiosa.

Os microrganismos fúngicos são fatores etiológicos de doenças infecciosas graves, muitas vezes mortais, especialmente em pacientes imunocomprometidos. O número destes pacientes está a crescer rapidamente, não só devido a doenças que resultam em imunodeficiência, como a SIDA, mas também como consequência da utilização frequente de terapias que afectam o sistema de defesa imunitário humano (terapia contra o cancro com citostáticos, terapia com esteróides, utilização de agentes imunossupressores em pacientes transplantados). As micoses sistêmicas são causadas nesses pacientes principalmente por microrganismos leveduriformes do gênero Candida, especialmente Candida albicans e Candida glabrata, e fungos filamentosos do gênero Aspergillus1. Por outro lado, muitos microrganismos fúngicos são conhecidos como um dos motivos mais frequentes de infecções nosocomiais. C. albicans é considerado o quarto agente etiológico mais popular de infecções nosocomiais em todo o mundo. Além disso, os quimioterápicos utilizados no tratamento clínico tornaram-se fatores estimuladores da seleção de células resistentes. Um patógeno recentemente descrito, Candida auris, é um organismo emergente multirresistente que representa uma ameaça global2. Além disso, as infecções fúngicas invasivas complicam o curso clínico da COVID-19 e estão associadas a um aumento significativo na mortalidade, especialmente em pacientes gravemente enfermos internados em unidade de terapia intensiva3. Assim, com os actuais aumentos maciços de infecções microbianas resistentes aos medicamentos, bem como o papel significativo das infecções fúngicas no número de mortes da COVID-19, a descoberta de novos compostos antifúngicos é extremamente importante.

Existem várias abordagens na descoberta de novos medicamentos. Em primeiro lugar, os investigadores procuram novos medicamentos que tenham como alvo vias antigas (por exemplo, a síntese de ergosterol)4 ou membranas celulares5, enquanto outros tentam descobrir novas soluções. A biossíntese de proteínas fúngicas, DNA e outras moléculas essenciais é extremamente importante6,7. No que diz respeito a novos alvos, nosso grupo está em busca de novos medicamentos direcionados às topoisomerases fúngicas. Trabalhos significativos foram realizados sobre a estrutura e função das topoisomerases I e II em fungos e os resultados indicaram que suas atividades são cruciais para algumas cepas específicas8,9,10. Além disso, a inibição da topoisomerase II da levedura resultou em atividade antifúngica11,12 e até conseguiu superar a resistência ao fluconazol13,14.

220 °C (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 t, D2O exchang., J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.31 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 1.96 (m, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 161.2, 150.6, 148.0, 136.8, 134.5, 130.3, 130.2, 129.8, 129.6, 128.3, 127.2, 126.2, 120.6, 113.4, 108.6, 105.5, 54.0, 43.3, 23.5. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C23H22N3O4+: [M + H]+ 401.1605, found 401.1616./p> 220 °C (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 156.1, 154.0, 150.7, 136.8, 134.0, 130.3, 129.8, 129.5, 127.6, 127.5, 126.3, 125.3, 120.9, 114.3, 104.6, 103.4, 60.3, 40.3, 31.5. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C20H16N2O5Na+: [M + Na]+ 387.0951, found 387.0962./p> 220 °C (EtOH-H2O); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 180.4, 156.7, 154.5, 151.0, 137.3, 134.4, 130.8, 130.1, 129.9, 128.0, 127.9, 126.7, 125.5, 121.3, 114.6, 105.0, 104.2, 60.4, 45.7. (-) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C19H13N2O5−: [M—H]− 349.0830, found 349.0825./p> 220 °C (dec) (EtOAc—n-Hexane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, D2O exchang., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68–7.61 (m, 1H), 7.58–7.48 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.49 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 2.61 (m, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 179.8, 155.7, 154.0, 150.7, 136.8, 134.0, 130.4, 129.8, 129.4, 127.7, 127.5, 126.2, 125.5, 121.1, 114.3, 104.8, 103.6, 67.2, 56.4, 53.6, 40.2. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C23H22N3O5+: [M + H]+ 420.1554, found 420.1560./p> 220 °C (dec) (EtOAc–n-Hexane); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.83 (t, D2O exchang., J = 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02–2.74 (m, 10H), 2.57 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 155.9, 154.2, 151.0, 137.1, 134.2, 130.6, 130.0, 129.7, 127.8, 127.8, 126.5, 125.8, 121.3, 114.5, 105.1, 103.8, 55.7, 54.9, 51.6, 45.3, 40.6. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C24H25N4O4+: [M + H]+ 433.1870, found 433.1870./p>