Derivados sintéticos de xantona com alta atividade anticandidal e valores positivos de índice de seletividade micostática
Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11893 (2023) Citar este artigo
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Com os atuais aumentos maciços de infeções microbianas resistentes aos medicamentos, bem como o papel significativo das infeções fúngicas no número de mortes da COVID-19, a descoberta de novos antifúngicos é extremamente importante. As xantonas naturais e sintéticas são derivados promissores, embora poucos relatos tenham demonstrado detalhadamente seu mecanismo de ação antifúngica. O derivado de xantona 44 recentemente sintetizado por nós exibiu forte atividade antifúngica contra cepas de C. albicans de referência e resistentes ao fluconazol. Nossos resultados indicam que os compostos mais ativos 42 e 44 não são substratos para transportadores ABC fúngicos (Cdr1p e Cdr2p) e Mdr1p, principal representante das bombas de efluxo da superfamília facilitadora, proteínas de membrana responsáveis pelo desenvolvimento de resistência. Além disso, o modo de ação fungicida reduz a probabilidade de infecções persistentes ou recorrentes e o desenvolvimento de resistência. Sob esta luz, a actividade mortal demonstrada dos derivados examinados é a sua vantagem indubitável. Os novos compostos sintetizados exibiram citotoxicidade moderada contra linhas celulares humanas, embora o valor do índice de selectividade para estirpes patogénicas humanas tenha permanecido favorável. Nossos resultados também indicam que os novos compostos sintetizados 42 e 44 com atividade antifúngica têm como alvo a atividade da topoisomerase II de levedura. Em resumo, a validação adicional da aplicabilidade das xantonas como antifúngicos é altamente valiosa.
Os microrganismos fúngicos são fatores etiológicos de doenças infecciosas graves, muitas vezes mortais, especialmente em pacientes imunocomprometidos. O número destes pacientes está a crescer rapidamente, não só devido a doenças que resultam em imunodeficiência, como a SIDA, mas também como consequência da utilização frequente de terapias que afectam o sistema de defesa imunitário humano (terapia contra o cancro com citostáticos, terapia com esteróides, utilização de agentes imunossupressores em pacientes transplantados). As micoses sistêmicas são causadas nesses pacientes principalmente por microrganismos leveduriformes do gênero Candida, especialmente Candida albicans e Candida glabrata, e fungos filamentosos do gênero Aspergillus1. Por outro lado, muitos microrganismos fúngicos são conhecidos como um dos motivos mais frequentes de infecções nosocomiais. C. albicans é considerado o quarto agente etiológico mais popular de infecções nosocomiais em todo o mundo. Além disso, os quimioterápicos utilizados no tratamento clínico tornaram-se fatores estimuladores da seleção de células resistentes. Um patógeno recentemente descrito, Candida auris, é um organismo emergente multirresistente que representa uma ameaça global2. Além disso, as infecções fúngicas invasivas complicam o curso clínico da COVID-19 e estão associadas a um aumento significativo na mortalidade, especialmente em pacientes gravemente enfermos internados em unidade de terapia intensiva3. Assim, com os actuais aumentos maciços de infecções microbianas resistentes aos medicamentos, bem como o papel significativo das infecções fúngicas no número de mortes da COVID-19, a descoberta de novos compostos antifúngicos é extremamente importante.
Existem várias abordagens na descoberta de novos medicamentos. Em primeiro lugar, os investigadores procuram novos medicamentos que tenham como alvo vias antigas (por exemplo, a síntese de ergosterol)4 ou membranas celulares5, enquanto outros tentam descobrir novas soluções. A biossíntese de proteínas fúngicas, DNA e outras moléculas essenciais é extremamente importante6,7. No que diz respeito a novos alvos, nosso grupo está em busca de novos medicamentos direcionados às topoisomerases fúngicas. Trabalhos significativos foram realizados sobre a estrutura e função das topoisomerases I e II em fungos e os resultados indicaram que suas atividades são cruciais para algumas cepas específicas8,9,10. Além disso, a inibição da topoisomerase II da levedura resultou em atividade antifúngica11,12 e até conseguiu superar a resistência ao fluconazol13,14.