Características químicas e previsões de proteínas assistidas por aprendizado de máquina

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13741 (2023) Citar este artigo

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Existem esforços contínuos para elucidar a estrutura e as funções biológicas das ligações curtas de hidrogênio (SHBs), cujos heteroátomos doadores e aceitadores residem mais de 0,3 Å mais próximos do que a soma de seus raios de van der Waals. Neste trabalho, avaliamos 1.070 estruturas proteicas de resolução atômica e caracterizamos as características químicas comuns dos SHBs formados entre as cadeias laterais de aminoácidos e ligantes de pequenas moléculas. Em seguida, desenvolvemos um modelo de predição assistida por aprendizado de máquina de SHBs de proteína-ligante (MAPSHB-ligante) e revelamos que os tipos de aminoácidos e grupos funcionais de ligante, bem como a sequência de resíduos vizinhos são fatores essenciais que determinam a classe de proteína-ligante ligações de hidrogênio. O modelo MAPSHB-Ligand e sua implementação em nosso servidor web permitem a identificação eficaz de SHBs proteína-ligante em proteínas, o que facilitará o projeto de biomoléculas e ligantes que exploram esses contatos próximos para funções aprimoradas.

A ligação de hidrogênio desempenha papéis essenciais na mediação da estrutura, transformação conformacional e funções biológicas das proteínas. As ligações de hidrogênio canônicas se formam a partir de resíduos de aminoácidos e ligantes que contêm átomos de O ou N e as distâncias entre os heteroátomos, R, geralmente ficam na faixa de 2,8–3,2 Å1. Além dessas ligações de hidrogênio normais (NHBs), ligações de hidrogênio curtas (SHBs) com R \(\le\) 2,7 Å são frequentemente observadas na superfície e nas cavidades ativas das proteínas, possivelmente porque suas dobras tridimensionais podem trazer a estrutura polipeptídica, cadeias laterais polares e ligantes ligados em estreita proximidade2,3,4,5,6. Como os átomos doadores e aceitadores de prótons residem mais de 10% mais próximos do que a soma de seus raios de van der Waals, as interações SHB desviam-se significativamente das forças eletrostáticas simples e, em vez disso, exibem fortes caracteres covalentes que surgem da deslocalização mecânica quântica de ambos os elétrons e prótons5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Por exemplo, quando R encurta, a superfície de energia eletrônica para transportar o próton em uma ligação de hidrogênio varia gradualmente de um potencial de poço duplo para um potencial de poço único com uma barreira decrescente . No limite em que R se torna menor que 2,4 Å, a superfície de energia potencial do próton é essencialmente sem barreiras. Nestes casos, os efeitos quânticos electrónicos e nucleares combinam-se para enfraquecer o confinamento da ligação Doador-H e permitir que o protão seja partilhado entre os grupos doador e aceitador.

Um tipo notável de SHBs são as ligações de hidrogênio de baixa barreira, onde a barreira de transferência de prótons é comparável à energia do ponto zero de uma vibração O – H ou N – H, que normalmente é em torno de 5 kcal/mol. É proposto que a barreira de energia se torne suficientemente baixa quando R de uma ligação de hidrogênio estiver entre 2,45 e 2,65 Å e as afinidades de prótons dos grupos doador e aceitador forem estreitamente compatíveis. Numa estrutura tão compacta, os efeitos quânticos nucleares permitem que o protão se mova livremente entre os heteroátomos e a ligação de hidrogénio torna-se excepcionalmente forte . As ligações de hidrogênio de baixa barreira são frequentemente observadas no sítio ativo das proteínas e, portanto, estão associadas a uma variedade de processos biológicos que vão desde a estabilização dos intermediários da reação na catálise enzimática até a regulação da ligação de antibióticos em proteínas bacterianas e a promoção da transmissão de sinais biológicos . ,21,22,23,24,25,26,27,28,29. Desde a sua proposta original17, as ligações de hidrogénio de baixa barreira têm estado sob extensas investigações, embora a sua geometria, resistência e importância funcional ainda estejam em debate30,31,32,33,34,35,36. Convencionalmente, a espectroscopia de RMN é amplamente utilizada para sua exploração porque os prótons deslocalizados exibem mudanças químicas caracteristicamente no campo e efeitos isotópicos distintos quando substituídos por deutério . Mais recentemente, avanços na difração de raios X e nêutrons e na espectroscopia óptica permitiram a detecção direta da posição e do ambiente local dos prótons, fornecendo informações cruciais sobre a estrutura e o comportamento das ligações de hidrogênio de baixa barreira em grandes proteínas . 27,28,29,35,36.