Modelagem computacional e síntese de variantes de piridina de benzoíla

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12236 (2023) Citar este artigo

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Os glioblastomas são tumores cerebrais altamente agressivos para os quais as opções terapêuticas são muito limitadas. Na busca por novos medicamentos anti-glioblastoma, nos concentramos em modificações estruturais específicas na estrutura da benzoil-fenoxi-acetamida (BPA) presente em um medicamento hipolipemiante comum, o fenofibrato, e em nosso primeiro protótipo de medicamento para glioblastoma, PP1. Aqui, propomos extensas análises computacionais para melhorar a seleção dos candidatos mais eficazes a medicamentos para glioblastoma. Inicialmente, foram analisadas mais de 100 variações estruturais do BPA e suas propriedades físico-químicas, como solubilidade em água (- logS), coeficiente de partição calculado (ClogP), probabilidade de cruzamento da BBB (BBB_SCORE), probabilidade de penetração no SNC (CNS-MPO) e cardiotoxicidade calculada. (hERG), foram avaliados. Esta abordagem integrada permitiu-nos selecionar variantes de piridina do BPA que apresentam melhor penetração da BBB, solubilidade em água e baixa cardiotoxicidade. Aqui, os 24 principais compostos foram sintetizados e analisados ​​em cultura celular. Seis deles demonstraram toxicidade para glioblastoma com IC50 variando de 0,59 a 3,24 µM. É importante ressaltar que um dos compostos, HR68, acumulou-se no tecido do tumor cerebral a 3,7 ± 0,5 µM, o que excede o seu IC50 de glioblastoma (1,17 µM) em mais de três vezes.

Os glioblastomas são as neoplasias cerebrais mais agressivas, com uma taxa de sobrevida de pacientes em 5 anos extremamente baixa, abaixo de 5%1. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), os tumores gliais são classificados em grau I e grau II (gliomas de baixo grau), grau III (anaplásico) e grau IV (glioblastoma)2. As terapias padrão atuais incluem ressecção cirúrgica máxima, seguida de radioterapia mais tratamento concomitante e de manutenção com temozolomida (TMZ)3. Além disso, uma grande variedade de diferentes modificações genéticas e epigenéticas foram encontradas nos glioblastomas, entre as quais as mutações p53, EGFR, PTEN e IDH são as mais comuns4,5,6,7,8,9. No entanto, estes alvos moleculares validados, bem como imunoterapias, incluindo inibidores de checkpoint imunológico10, vacinas tumorais11 e terapias de células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR T)12, foram todos extensivamente estudados, mas não conseguiram melhorar significativamente o resultado terapêutico em pacientes com glioblastoma.

Existem várias razões pelas quais é difícil desenvolver terapias mais eficazes para glioblastoma: (1) Os glioblastomas são caracterizados por muitas vias desreguladas que não podem ser bloqueadas simultaneamente através de uma única terapia13: (2) Os glioblastomas são tumores altamente infiltrativos e heterogéneos que são muito difíceis de detectar. remover por ressecção cirúrgica sem comprometer a função das áreas cerebrais adjacentes14; (3) É difícil diagnosticar glioblastomas em seus estágios iniciais, portanto, tumores grandes, altamente infiltrativos e vascularizados estão frequentemente presentes no diagnóstico15; (4) O uso de modelos singênicos de roedores e derivados de pacientes é comum para otimizar protocolos clínicos. Um grande problema é que esses tumores experimentais são normalmente cerca de 103-104 menores que os tumores reais em humanos. Portanto, dados de experimentos de administração de medicamentos, retenção de medicamentos e penetração de tecidos obtidos desses modelos de pequenos animais são difíceis de extrapolar para pacientes com glioblastoma16; e finalmente, (5) A barreira hematoencefálica (BHE) impede que a maioria dos medicamentos anticancerígenos atinjam locais tumorais em concentrações clinicamente relevantes, e os métodos atuais para aumentar a penetração da BHE não são muito eficazes para pacientes com glioblastoma17.

Um medicamento que atravessa facilmente a BBB é a temozolomida (TMZ). Após administração oral, a concentração plasmática máxima de TMZ pode ser atingida em cerca de uma hora e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,8 h. É importante ressaltar que a eficiência de penetração da TMZ no sistema nervoso central (SNC) é estimada experimentalmente em cerca de 20% dos níveis plasmáticos. Isto é importante porque a aplicação desta estimativa para calcular o logBB (Distribuição do Sangue Cerebral)18 produz um valor de -0,7, o que indica uma alta capacidade do composto de cruzar o BBB. Apesar destas características positivas, os pacientes com glioblastoma tratados com TMZ desenvolvem resistência à TMZ e os tumores recorrentes são praticamente incuráveis19.