Anel truncado

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 1639 (2023) Citar este artigo

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A síntese total de quatro novos derivados de diidronarciclasina do anel A substituídos por monometoxi e hidroxila permitiu a identificação do derivado 7-hidroxila como um agente antiviral potente e seletivo direcionado ao SARSCoV-2 e HSV-1. A concentração desta pequena molécula que inibiu a infecção por HSV-1 em 50% (IC50), determinada usando organoides de órgãos cerebrais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPCS) geradas a partir de duas linhagens de iPCS, foi estimada em 0,504 µM e 0,209 µM. Nenhuma redução significativa na viabilidade organoide foi observada em concentrações de até 50 mM. Análises de expressão genômica revelaram um efeito significativo na imunidade inata da célula hospedeira, revelando ativação da resposta integrada ao estresse via regulação positiva da PERK quinase, fosforilação do fator de iniciação eucariótica 2α (eIF2α) e IFN tipo I, como fatores que potencializam múltiplos mecanismos de defesa do hospedeiro contra vírus infecção. Após infecção de olhos de ratinho com HSV-1, o tratamento com o composto reduziu drasticamente a eliminação de HSV-1 in vivo.

Os produtos naturais continuam a ocupar um papel central na descoberta de medicamentos1,2,3,4, uma tradição evidenciada pelos recentes esforços na identificação de novas pistas contra o coronavírus associado ao SARSCoV-23. As terapêuticas atuais aprovadas e em investigação são agentes reaproveitados ou projetados que têm como alvo proteínas virais essenciais, como a inibição da protease ou da RNA polimerase4. Alcalóides isolados de vários membros da família de plantas amaryllidaceae5 apresentam amplo potencial farmacológico tendo em vista o efeito anticancerígeno6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, antiviral17,18,19,20,21, 22 e atividades de acetilcolinesterase que demonstraram. A atividade antiviral da narciclasina (1) e de uma ampla gama de alcalóides (Fig. 1) desta classe foi relatada há três décadas17. A potente atividade antiviral da 1-desoxipancratistatina (2a) e da trans-di-hidrolicoricidina (2b)23 para vírus de DNA, como Herpes (HSV-1, VZV) e vírus de RNA, incluindo Zika (ZIKV), também foi recentemente relatada19,20,24. O alcalóide relacionado licorina (3) também demonstrou exibir significativamente a replicação do coronavírus associado à SARS21. O mecanismo de ação responsável pelo espectro de atividade antiviral observado na classe das narciclasinas não é claro. A inibição da biossíntese de proteínas através da interação com o fator de alongamento da tradução eucariótica humana 1A (eEF1A) foi previamente implicada e recentemente revisada . A atividade de amplo espectro não apenas contra o DNA, mas também contra vírus de RNA é intrigante e pode implicar a ativação de um mecanismo de defesa do hospedeiro em vez de um alvo viral específico. Imaginamos que a elaboração de um agente antiviral potente e seletivo serviria, assim, como uma valiosa sonda biológica necessária para esclarecer os fundamentos mecanicistas responsáveis. A compreensão deste mecanismo tornou-se uma prioridade, uma vez que a sua regulação positiva poderia fornecer uma defesa robusta independente de proteínas virais em rápida mutação, como a observada no SARSCoV2.

(A) Estrutura dos constituintes naturais da Amaryllidaceae com potente atividade antiviral, narciclasina (1), 1-desoxipancratistatina (trans-dihidronarciclasina) (2a), trans-dihidrolicoricidina (2b), licorina (3) e o análogo sintético inativo 10b-aza ( 4). (B) Os novos análogos de trans-diidronarciclasina 5–8 e a retrossíntese proposta através do derivado de ciclohexano 9, que poderia ser derivado do derivado de cinamaldeído 10 e da azido acetona 11.

Aqui descrevemos a síntese assimétrica de quatro novos análogos de diidronarciclasina com C9-OMe mono-substituído no anel A (5), C9-OH (6), C7-OMe (7) e C7-OH (8), contendo o totalmente anel-C funcionalizado (Fig. 2). Os estudos iniciais de actividade antiviral levaram à identificação do análogo 7-hidroxilo 8, sozinho, como o análogo estruturalmente mínimo que demonstra actividade antiviral para o HSV-1. Descobriu-se também que o composto 8 exibe atividade antiviral potente e seletiva para o coronavírus SARSCoV-2. Relatamos descobertas iniciais sobre um alvo biológico e mecanismo de ação do composto 8 consistente com a atividade observada contra vírus de DNA e RNA. Demonstramos que o composto 8 ativa a resposta integrada ao estresse (ISR) eucariótica e a rede de sinalização resultante, induzindo a autofagia. O Composto 8 também regula positivamente a via de sinalização da sirtuína, com ativação da imunidade inata. A regulação positiva destas defesas antivirais sinérgicas na célula hospedeira explica a atividade antiviral de amplo espectro observada. É importante ressaltar que estes processos não dependem de interações com proteínas estruturais virais altamente mutáveis ​​e alvos não estruturais, como proteases, portanto, o composto 8 representa uma liderança importante para o avanço de um agente antiviral estável e de amplo espectro. O composto 8 também demonstrou potente atividade anti-HSV-1 in vivo num modelo de ratinho.