Novos agentes quimioterápicos pró-apoptóticos baseados na quinolona

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 11346 (2023) Citar este artigo

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No presente estudo, projetamos e sintetizamos uma série de novos derivados de quinolina 10a-p como agentes antiproliferativos direcionados ao câncer através da inibição do VEGFR-2. O acoplamento molecular preliminar para avaliar as interações dos derivados projetados com o sítio de ligação do VEGFR-2 (código PDB: 4ASD) apresentou poses de ligação e interações comparáveis ​​ao sorafenibe. Os compostos sintetizados exibiram atividade inibitória do VEGFR-2 com IC50 variando de 36 nM a 2,23 μM em comparação ao sorafenibe (IC50 = 45 nM), onde o derivado 10i foi o mais potente. Além disso, os derivados sintetizados foram avaliados in vitro quanto à sua atividade citotóxica contra a linhagem celular de câncer HepG2. Sete compostos 10a, 10c, 10d, 10e, 10i, 10n e 10o (IC50 = 4,60, 4,14, 1,07, 0,88, 1,60, 2,88 e 2,76 μM respectivamente) exibiram melhor atividade antiproliferativa que o sorafenibe (IC50 = 8,38 μM). O composto 10i foi testado contra a linhagem celular normal Transformed Human Liver Epithelial-2 (THLE-2) para avaliar sua citotoxicidade seletiva. Além disso, 10i, como um representante potente da série, foi testado quanto à sua atividade apoptótica e influência da cinética do ciclo celular em HepG2, seus efeitos na expressão gênica de VEGFR-2 e expressão proteica dos marcadores apoptóticos Caspase-7 e Bax . O composto 10i provou ter um papel potencial na apoptose, causando um aumento significativo nos quartis apoptóticos precoce e tardio, uma atividade notável na elevação da expressão proteica relativa de Bax e Caspase-7 e uma redução significativa da expressão do gene VEGFR-2. Coletivamente, os resultados obtidos indicam que o composto 10i tem um potencial promissor como composto líder para o desenvolvimento de novos agentes anticancerígenos.

O câncer é considerado a segunda causa de morte no mundo1. A busca por novos medicamentos anticâncer ainda é uma demanda mundial. Vários agentes anticancerígenos estão sendo usados ​​apesar de seus efeitos colaterais e resistência emergente. O desejo de desenvolver novos agentes para melhor eficácia com menos efeitos adversos pode ser explorado através do direcionamento de quinases, uma vez que elas são superexpressas de forma variável em vários tipos de câncer. Uma dessas quinases importantes é o receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2) devido ao seu papel importante na angiogênese, o processo de formação de novos vasos sanguíneos usados ​​para o fornecimento de oxigênio e nutrientes às células, que é uma etapa vital necessária. para o crescimento do câncer e metástase2. Este processo é amplamente observado na maioria dos tumores sólidos devido ao seu consumo significativamente maior de glicose, oxigênio e outros nutrientes devido ao seu rápido crescimento em comparação com os tecidos normais3. É relatado que a inibição da angiogênese tumoral potencializa o efeito de outras opções terapêuticas como quimioterapia e radioterapia, sugerindo que os agentes que atuam no VEGF ou em seus receptores podem ser coadministrados com terapia convencional para atingir eficácia máxima4. Embora existam vários inibidores da quinase VEGFR-2 de moléculas pequenas aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso clínico, existem várias preocupações que limitam seu uso, como resistência aos medicamentos e efeitos colaterais (cardiovasculares, hiperparatireoidismo e lesão renal). 5,6. Conseqüentemente, a descoberta de novos inibidores com resultados satisfatórios ainda é muito procurada.

O sistema de anel de quinolina tem sido identificado há muito tempo como um núcleo versátil na concepção de agentes biologicamente ativos, uma vez que muitos derivados de quinolina exibem diferentes atividades farmacológicas como antibacteriana7, antifúngica8, antipsicótica9, antimalárica10, anestésica local11 e anticancerígena12.

Além disso, descobriu-se que a porção bi-aril ureia é amplamente utilizada como um fragmento estrutural chave, especialmente em inibidores de quinase tipo II para ligação através de ligações de hidrogénio e interacção hidrofóbica. Também serve como um ligante entre a porção de ligação à dobradiça e a parte lipofílica da molécula que caberia na bolsa hidrofóbica presente na forma inativa das proteínas quinases (a bolsa de saída DFG). Foi relatado que o ligante ureia interage com dois resíduos conservados: um ácido glutâmico presente na hélice αC além do ácido aspártico no motivo DFG. Portanto, vários compostos contendo bi-arilureia foram sintetizados e sucessivamente aprovados como inibidores do VEGFR-2, como sorafenibe, linifanibe e tivozanibe (Fig. 1)13,14. Essas drogas são classificadas como inibidores do tipo II, pois têm como alvo a proteína na conformação DFG-out, onde a estrutura heteroaromática ocupa a bolsa de adenina e interage com a região de dobradiça, enquanto a porção bi-aril ureia é orientada para caber em uma bolsa hidrofóbica próxima. o sítio de ligação do ATP e o resíduo do gatekeeper, que foi criado no deslocamento da alça DFG . É relatado que o ligante ureia desses inibidores está envolvido nas principais interações de ligação H com os aminoácidos Glu885 e Asp1046 .